光诱导策略驱动五氟硫基化学—郭硕课题组在Sci. Adv.和JACS连续发表突破性成果

2025年07月26日

近日，我院郭硕课题组基于前期五氟硫基化学领域的研究成果（Nat. Commun. 2024, 15, 9705; J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c09085），与南开大学丁亚辉等人合作在《Science Advances》发表重要研究《A general leaving group assisted strategy for synthesis of pentafluorosulfanyl allylic compounds》。该研究团队开发了一种太阳光驱动下离去基团辅助的策略，成功实现了各类五氟硫基（SF5）烯丙基化合物的高效合成，值得注意的是，部分产物在体内体外抗肿瘤研究中均表现出优异的抗肿瘤活性。在该研究中，尽管强亲电性的五氟硫基自由基加成在吸电子取代烯烃末端具有自由基极性错误匹配问题，但研究者创新性地通过调控离去基团策略，成功实现了五氟硫基自由基的烯丙位引入，顺利合成了一系列取代的五氟硫基烯丙基化合物，这一突破填补了末端不饱和五氟硫基化学领域的研究空白，也为复杂含五氟硫基分子的模块化合成提供了全新方法。此外，基于可持续发展的考虑，作者还探究了在绿色光源驱动下即太阳光照射下五分钟即可获得较高分离收率的目标产物。最后，合成的含SF5烯丙基化合物在体内体外展现出优于临床药物的抗癌活性，同时一系列机理探究实验揭示反应机理，为同类反应设计提供理论框架，实现从合成方法到应用价值的闭环。

图1 背景介绍

作者通过对离去基团的调控，在确定了最优条件后，对反应底物的普适性进行广泛探究。对于各类酯基、酰胺、芳基、卤素和硼酸酯取代的底物，均以良好的收率获得目标产物。作者还对多数底物在太阳光照射下进行了探究，研究表明均能以良好的收率获得相应的五氟硫基烯丙基化合物。

图2 底物范围的考察

此外，该合成策略还适用于多种药物活性分子的后期官能团化修饰，证明其在复杂分子后期官能化中的价值。为了进一步验证该反应的潜在应用价值，作者在太阳光下进行了放大实验。将该反应放大至5mmol，以1.21克的收率获得目标产物。此外，作者对部分产物进行了一系列合成转化，制备了多种高附加值的复杂结构的化合物。其中，苯磺酰基取代的五氟硫基烯丙基产物3a、3e、3ae的不饱和键在氧化和Diels-Alder反应中表现出良好的反应性，获得含环氧、过氧、双羟基、羟基酮类五氟硫基化合物。

图3 药物分子衍生化及合成应用

最后，作者进行了自由基捕获试验、副产物鉴定分离、量子产率测定、氘代实验和Hammett实验进一步对机理进行验证，研究发现该反应通过自由基加成，离去基团离去的快速链增长过程进行。

图4 反应可能存在的机理

最后，作者对几个药物衍生的五氟硫基烯丙基进行了体外多种抗肿瘤细胞的研究实验中表现出优异的抗增殖活性，以及研究了化合物4f和4g对肺腺癌小鼠进行了体内抗增殖活性，一系列的机制研究表明，多种五氟硫基烯丙基化合物具有潜在的抗肿瘤活性，这一发现为含SF5基团的抗癌药物研发提供了重要线索。

图5 抗癌活性测试

综上所述，郭硕等人发展了一种光诱导的“离去基团-自由基协同”的策略，开发太阳光驱动绿色合成工艺，实现SF5-烯丙基化合物的高效合成（产率>85%，反应时间<5min），攻克传统方法步骤冗长、底物受限的难题。其中部分产物展现出优异的抗肿瘤活性，该研究拓展了SF5基团在药物化学中的应用前景。

该研究受到国家自然科学基金（22261037）、内蒙古自治区杰出青年基金项目（2025JQ027）、内蒙古自治区“英才兴蒙”工程团队 （2025TEL05）、内蒙古自治区中央引导地方项目（2023ZY0016）项目支持，内蒙古自治区青年基金项目（2025QN02049）以及国家资助博士后研究计划项目（GZC20250731）的资助。