吲哚并[2,1-a]异喹啉骨架在许多生物活性分子和天然产物中是重要的结构单元，可以作为雌激素受体抑制剂、Vinpocetine和Vincamine等药物的核心骨架（Fig 1）。因此，关于构建吲哚并[2,1-a]异喹啉类化合物的方法引起了合成化学家和药物化学家的广泛关注。近年来，文献中报道了合成吲哚并[2,1-a]异喹啉骨架的各种策略。其中，过渡金属催化的环化和自由基环化级联方法得到了广泛的探索。尽管在这一领域取得了重要突破，但仍然需要开发方便有效的方法，直接获得高度官能化的吲哚并[2,1-a]异喹啉衍生物。

另一方面，钯催化的羰基化策略已被证明是合成羰基化合物的一种强有力的方法。由于一氧化碳（CO）的毒性，已经开发了许多CO替代物，如TFBen、 Mo（CO）6、甲酸酯、和甲酸。沿着这一思路，使用甲酸酯作为羰基来源的钯催化级联羰基化取得了相当大的进展。例如，Zhang课题组开发了一种以甲酸芳基酯为羰基源的Pd催化的对映选择性分子内羰基化Heck反应，得到了一系列产率高、对映选择性高的3,4-二氢异喹啉季铵盐（Scheme 1a）（Chem. Sci. 2019, 10, 9853-9858）。随后，Wu课题组报道了氨基吡啶与酯组装官能化氮杂吲哚衍生物的Pd催化级联Heck环化/羰基化反应（Scheme 1a）（Chem. Commun. 2022, 58, 6825-6828）。2021年，Xu团队实现了含环丁酮的芳基碘化物与甲酸芳基酯的Pd催化羰基化C-C键活化，提供一系列带有酯基的茚酮（Scheme 1b）（Org. Chem. Front. 2021, 8, 3398-3403）。鉴于吲哚并[2,1-a]异喹啉及酯类衍生物的重要药理学特征，将有价值的酯基掺入吲哚并[2,1-a]异喹啉部分将是非常理想的，并可能为发现新的具有生物活性的潜在药物提供机会。随着作者对合成含氮杂环的持续兴趣（Chem. Commun. 2012, 48, 8012-8014），基于此，内蒙古大学陈树峰、王乐明团队报告了使用甲酸芳基酯作为CO源的吲哚Pd催化级联分子内Heck环化/羰基化反应，以提供一系列酯取代的吲哚并[2,1-a]异喹啉（Scheme 1c）。此外，通过使用手性膦配体也实现了不对称版本，从而以良好的产率和对映选择性得到吲哚并[2,1-a]异喹啉产物。

实验结果

基于上述实验结果和文献中的报道，作者提出了可能反应机理。反应开始于钯(II)与膦配体反应生成活性的钯(0)复合物。钯(0)复合物与碘代吲哚发生氧化加成反应，形成芳基钯(II)中间体A。中间体A通过分子内Heck环化反应生成烷基钯(II)物种B。在碱存在下，由芳基甲酸酯释放的CO发生迁移插入，将中间体B转化为酰基钯(II)物种C。酚作为亲核试剂攻击中间体C，生成预期的产物3aa，并通过随后的还原消除再生活性钯(0)络合物。